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Bioshock 2のマルチプレイヤーモードでは、プレイヤーはSinclair Solutionsというプラスミド・トニック生産企業の実験に志願したRaptureの市民として、キャラクターを成長させながら戦っていく。プラスミド・トニックの組み合わせは数百通り。経験値を稼ぐことで新たな武器がアンロックされる。第一作に登場したカシミール・レストラン、マーキュリー・スイーツといった場所はマルチプレイヤー用に作り直されている。 マルチプレイヤー部分はUT2004を開発したDigital Extremesが担当するとのこと。